درمان‌های پپتید انقلابی در درمان بیماری ایجاد کرده‌اند، اما ویژگی‌های آنها عموماً آنها را محدود به تزریق از طریق تزریق می‌کند. اکنون محققان موفق به ایجاد یک پپتید خوراکی شده اند که پتانسیل آغاز دوره جدیدی در توسعه دارو را دارد.
پپتیدهای طبیعی که از زنجیره‌های کوتاه اسیدهای آمینه تشکیل شده‌اند، عملکردهای زیادی از جمله هورمون‌ها، فاکتورهای رشد و انتقال‌دهنده‌های عصبی را انجام می‌دهند. آنها همچنین نقش مهمی در داروسازی دارند. درمان‌های پپتیدی معمولاً از همتایان طبیعی خود تقلید می‌کنند تا درمان نجات‌بخش را ارائه دهند. انسولین تزریقی مورد استفاده بیماران دیابتی تنها یک نمونه است.
پپتیدهای درمانی دارای مزایای ذاتی هستند: کارایی و انتخاب پذیری بالا و اثربخشی خوب، ایمنی و تحمل پذیری. با این حال، در مورد مصرف خوراکی معایبی وجود دارد. بیشتر پپتیدهای درمانی مولکول‌های بزرگی هستند، در محیط سخت روده تجزیه می‌شوند و اغلب نمی‌توانند از غشای سلولی عبور کنند و نیاز به تزریق آنها را دارند. در مقایسه، بسیاری از داروهای خوراکی، مولکول‌های کوچکی با ساختارهای شیمیایی ساده هستند، بنابراین به راحتی در غشای سلولی منتشر می‌شوند تا به هدف درون سلولی خود برسند و اثرات درمانی قابل پیش‌بینی‌تری ایجاد می‌کنند.
اما در یک مطالعه جدید، محققان École Polytechnique Fédérale de Lozanne (EPFL) در سوئیس به یک نقطه عطف مهم در توسعه دارو دست یافتند: ایجاد یک پپتید جدید که می تواند بر مشکلات مربوط به مصرف خوراکی غلبه کند.
کریستین هینیس، نویسنده مسئول این مطالعه گفت: “بیماری‌های زیادی وجود دارند که اهدافی برای آنها شناسایی شده‌اند، اما نمی‌توان دارویی برای اتصال و رسیدن به آنها ایجاد کرد.” بیشتر اینها سرطان هستند و بسیاری از اهداف در این سرطان ها فعل و انفعالات پروتئین-پروتئین هستند که برای رشد تومور مهم هستند اما نمی توان آنها را مهار کرد.
علاوه بر این، فعالیت‌های بیولوژیکی توسط کمپلکس‌های پروتئینی تنظیم می‌شوند که معمولاً توسط برهمکنش‌های پروتئین-پروتئین (PPIs) کنترل می‌شوند. مطالعات PPI غیرطبیعی را با انواع بیماری ها، از جمله سرطان، بیماری های عفونی و نورودژنراتیو مرتبط دانسته اند. از آنجایی که اهداف داروهای کلاسیک معمولا آنزیم ها، کانال های یونی یا گیرنده ها هستند، هدف قرار دادن PPI ها یک استراتژی اصلی برای توسعه داروهای جدید است.
ساخت بر روی آنها پژوهش قبلی برای توسعه یک “قرص پپتیدی”، تیم EPFL به پپتیدهای حلقوی توجه کرد که می توانند به اهداف بیماری چالش برانگیز با میل ترکیبی و ویژگی بالا متصل شوند. اما مانند داروهای پپتیدی موجود، آنها نیز در معرض مشکلات مشابه با تجویز خوراکی هستند.
هاینیس گفت: «پپتیدهای حلقوی از علاقه زیادی در توسعه دارو هستند زیرا این مولکول ها می توانند به اهداف دشواری که تولید دارو با استفاده از روش های شناخته شده برای آنها چالش برانگیز بوده است، متصل شوند. اما پپتیدهای حلقوی معمولاً نمی توانند به صورت خوراکی – به عنوان یک قرص – تجویز شوند که استفاده از آنها را بسیار محدود می کند.
محققان بدون نگرانی، یک استراتژی دو مرحله ای برای سنتز پپتیدهای حلقوی ایجاد کردند که در صورت مصرف خوراکی پایدار می ماند. اولین گام سنتز پپتیدهای خطی و قرار دادن آنها در چرخه‌سازی بود تا ساختارهای شیمیایی حلقه‌ای شکل که توسط یک پیوند تیواتر (کربن-گوگرد-کربن) از نظر متابولیکی پایدار به هم متصل شده‌اند را تشکیل دهند. تیوترها در برخی از اسیدهای آمینه وجود دارند و می‌توانند در آزمایشگاه با واکنش یک تیول با یک باز و یک الکتروفیل، یک مولکول یا اتم دارای کمبود الکترون که از گرفتن الکترون از دیگری برای ایجاد پیوند کووالانسی جدید خوشحال است، ایجاد شوند. در مرحله دوم، پپتیدهای چرخه‌ای تحت یک فرآیند آسیلاسیون قرار می‌گیرند که اسیدهای کربوکسیلیک را به آنها متصل می‌کند تا ساختار مولکولی آنها را متنوع‌تر کند.
این فرآیند در یک ظرف معرف انجام می شود – که به آن سنتز یک گلدانی گفته می شود – که نیاز به مراحل تصفیه میانی را از بین می برد و غربالگری با توان بالا را مستقیماً در صفحات سنتز امکان پذیر می کند. محققان آنزیم ترومبین را هدف بیماری قرار دادند، زیرا نقش اصلی آن در لخته شدن خون و در نتیجه اختلالات ترومبوتیک مانند سکته مغزی و حملات قلبی است. با استفاده از روش تک گلدانی، آنها یک کتابخانه جامع از 8448 پپتید حلقوی با جرم مولکولی متوسط حدود 650 دالتون (Da)، درست بالاتر از حد مجاز 500 Da توصیه شده برای مولکول های کوچک خوراکی، سنتز کردند. آنها سپس کتابخانه پپتیدی خود را در برابر ترومبین هدف بیماری غربالگری کردند.
محققان پپتیدهای حلقوی مهارکننده ترومبین خود را روی موش‌ها آزمایش کردند. آنها فراهمی زیستی خوراکی را تا 18٪ نشان می دهند که به این معنی است که 18٪ از دارو وارد جریان خون می شود و در صورت مصرف خوراکی اثر درمانی دارد. در حالی که این ممکن است خیلی چشمگیر به نظر نرسد، به خاطر داشته باشید که پپتیدهای حلقوی خوراکی معمولاً فراهمی زیستی کمتر از 2٪ را نشان می دهند. محققان می گویند این پیشرفت قابل توجهی برای داروهای بیولوژیک از جمله پپتیدها است.
Heinis گفت: «ما اکنون توانسته‌ایم پپتیدهای حلقوی تولید کنیم که به یک بیماری هدف مورد نظر ما متصل می‌شوند و می‌توانند به صورت خوراکی نیز تجویز شوند. برای این منظور، ما روش جدیدی را توسعه داده‌ایم که در آن هزاران پپتید حلقوی کوچک با توالی‌های تصادفی به صورت شیمیایی در مقیاس نانو سنتز می‌شوند و در فرآیندی با کارایی بالا غربال می‌شوند.»
نتایج این مطالعه امکان درمان تعدادی از بیماری‌ها را که تاکنون برای مقابله با استفاده از داروهای خوراکی چالش برانگیز بوده‌اند، آشکار کرد. انعطاف‌پذیری روش سنتز یک گلدانی به این معنی است که می‌توان آن را برای هدف قرار دادن طیف گسترده‌ای از پروتئین‌ها تطبیق داد که به طور بالقوه منجر به پیشرفت‌هایی در مناطقی می‌شود که نیازهای پزشکی در حال حاضر برآورده نشده است.
مانوئل مرز، نویسنده اصلی این مطالعه گفت: «برای اعمال این روش برای اهداف چالش‌برانگیز بیماری، مانند تعاملات پروتئین-پروتئین، احتمالاً کتابخانه‌های بزرگ‌تری باید سنتز و مطالعه شوند.» با خودکار کردن مراحل بعدی روش‌ها، به نظر می‌رسد که کتابخانه‌های بیش از یک میلیون مولکول در دسترس هستند.
گام بعدی برای محققان، هدف قرار دادن چندین PPI است. آنها مطمئن هستند که می توانند پپتیدهای حلقوی خوراکی را برای حداقل برخی از آنها ایجاد کنند.
این مطالعه در مجله منتشر شد زیست شناسی شیمیایی طبیعت.
منبع: EPFL از طریق EurekAlert!
