پرداختن به قدرت و مشکلات در یادگیری ماشین برای پیش بینی نئوآنتی ژن

ارائه آنتی ژن توسط پروتئین های مجتمع اصلی سازگاری بافتی (MHC) شناسه تماس گیرنده سیستم ایمنی است. در سطح سلول، MHC ها پپتیدهای مشتق شده از اجزای سلولی یا منابع خارجی مانند ویروس ها، باکتری ها یا انگل ها را نشان می دهند. نمایش پپتید به سیستم ایمنی تطبیقی ​​اجازه می دهد تا تشخیص دهد و پاسخ دهد آنتی ژن های خود یا غیر خود.¹ همانطور که ممکن است شخصی به تماس هرزنامه از یک شماره ناشناس مشکوک شود، سلول های T که مجتمع های پپتید-MHC ایمونوژنیک (pMHCs) را می بینند می توانند پاسخ ایمنی به آنتی ژن های مشکوک را هشدار دهند. سپس فعال سازی سیستم ایمنی می تواند منابع پپتیدی ناخواسته یا مخرب را از بین ببرد.

ارائه پپتید با واسطه MHC برای پیشگیری و مبارزه با عفونت ضروری است و به سلول های T کمک می کند تا ناهنجاری هایی مانند سلول های سرطانی را شناسایی کنند. محققان در جست‌وجوی آنتی‌ژن‌های خاص سرطانی به نام نئوآنتی‌ژن‌ها هستند تا روش‌های ایمنی درمانی شخصی‌سازی شده را توسعه دهند، اما این شکار اغلب با مشکل مواجه می‌شود. تجربی تنگناهایی مانند حساسیت و توان عملیاتی کم.² زیست شناسان محاسباتی مانند راشل کارچین از دانشگاه جان هاپکینز، برای غلبه بر این محدودیت‌های تجربی، به مدل‌های پیش‌بینی یادگیری ماشین روی می‌آورند.

کارچین گفت: «گروه ما واقعاً در تلاش بود تا وضعیت پیش‌بینی نئوآنتی‌ژن را به جلو براند. اگرچه بسیاری از ابزارهای یادگیری ماشین برای پیش بینی ارائه آنتی ژن وجود دارد، پیش بینی ایمنی زایی یک چالش باقی می ماند² در آخرین اثر خود که در هوش طبیعی ماشین،³ کارچین و تیمش با متخصصان انکولوژی و ایمونولوژی همکاری کردند کلی نیکول اسمیت و والسامو آناگنوستوبرای توسعه یک رویکرد یادگیری انتقالی که پیش‌بینی می‌کند کدام توالی‌های نئوآنتی‌ژنیک با طبقه‌بندی آن‌ها به‌عنوان نئواپی‌توپ‌ها، پاسخ ایمنی ایجاد می‌کنند.

همچنین ببینید “ساده سازی جستجو برای اهداف مواد مخدر“

روش آنها که BigMHC نام دارد، شامل هفت شبکه عصبی عمیق است که محققان ابتدا با استفاده از مجموعه داده های طیف سنجی جرمی قطعات pMHC که نشان دهنده نمایش نئوآنتی ژن هستند، آموزش داده و آزمایش کردند. آن‌ها سپس آنچه را که از مدل پیش‌بینی عملکرد خود آموختند، روی داده‌های سنجش پاسخ گیرنده سلول T (TCR) برای پیش‌بینی ایمنی‌زایی اعمال کردند. زیرا همه نئواپی توپ‌های ایمونوژنیک نشان داده می‌شوند، اما همه نشان داده نمی‌شوند [neoantigens] بنجی آلبرت، نویسنده اول، که زمانی که این کار را رهبری می کرد، دانشجوی کارشناسی ارشد در آزمایشگاه کارچین بود، گفت: “ایمن زا هستند، این یک کار تنظیم دقیق است.” ما سعی می کنیم کل شبکه را تغییر ندهیم، فقط چند پیش بینی آخر. این در واقع همان کار آموزشی است، فقط چند لایه آخر را تغییر می‌دهیم.”

محققان دریافتند که مدل BigMHC آن‌ها نمایش و پیش‌بینی قدرتمندی از ایمنی‌زایی ارائه می‌دهد، اما محدودیت‌های پیش‌بینی‌های مبتنی بر یادگیری ماشین را نیز برجسته می‌کند. کارچین گفت: «این فقط بخشی از پاسخ ایمنی تطبیقی ​​است، این برهمکنش پپتید- سلول MHC-T». برای اینکه سلول T و سلول تومور واقعاً یکدیگر را بشناسند، بسیاری از برهمکنش های لیگاند-گیرنده دیگر مهم هستند و باید در این نوع پیش بینی گنجانده شوند.

دانشمندان همچنین در هنگام توسعه مدل‌های محاسباتی برای پیش‌بینی نئوآنتی ژن، با چالش افزونگی بیولوژیکی مواجه می‌شوند. بسیاری از ابزارهایی که امروزه در زیست شناسی برای انجام یادگیری ماشین استفاده می کنیم، از حوزه محاسباتی می آیند. مورتن نیلسن، یک زیست شناس محاسباتی در دانشگاه فنی دانمارک، که در این مطالعه شرکت نداشت، اما ابزارهای محاسباتی را برای پیش بینی آنتی ژن، از جمله NetMHCpan-4.1، که کارچین و تیمش در مطالعه خود با BigMHC مقایسه کردند، توسعه داد. نیلسن گفت: “کار بر روی داده های بیولوژیکی در مقایسه با کار بر روی داده های عمومی مورد استفاده در علوم کامپیوتر بسیار متفاوت است.”

روشی که یک مدل یادگیری ماشینی یاد می‌گیرد و پیش‌بینی می‌کند با نحوه گروه‌بندی و جداسازی نقاط داده مشخص می‌شود. برخلاف داده‌های گسسته معمولی در علوم کامپیوتر، سیستم‌های زنده اغلب به افزونگی در پروتئین‌ها و سایر مولکول‌های بیولوژیکی متکی هستند که چالش نشت داده در یادگیری ماشینی⁴ زمانی که مجموعه داده‌های آموزشی و آزمایشی حاوی داده‌های همپوشانی یا نقاط داده‌ای هستند که شباهت قابل‌توجهی دارند، محققان ممکن است عملکرد مدل را بیش از حد برآورد کنند.

در مورد نئوآنتی ژن ها، هر کدام طیف سنجی جرمیتوالی استنباط‌شده‌ای که محققان برای آموزش و آزمایش مدل‌های یادگیری ماشین استفاده می‌کنند، بخشی از یک آنتی ژن و مولکول MHC ارائه‌دهنده آن به نام HLA در انسان را نشان می‌دهد. هر فرد دارای یک مجموعه ژنتیکی منحصر به فرد از HLA ها است و هر HLA پپتیدهای تشخیص آنتی ژن را شناسایی و ارائه می کند.²

نیلسن گفت: “همان پپتید را می توان در زمینه های بسیاری مشاهده کرد.” “اگر آنها را به عنوان دو نقطه داده در نظر بگیرید و یکی از آنها را در مجموعه داده های تست و دیگری را در آموزش قرار دهید، آنگاه می توان روش را به طور خلاصه یاد گرفت. اگرچه آنها اساساً نقاط داده متفاوتی هستند زیرا از HLA های مختلف می آیند، اما همچنان همان نقطه داده هستند زیرا از قوانین یکسانی پیروی می کنند و قوانینی که از یکی یاد می گیرید می تواند برای دیگری اعمال شود.

همچنین ببینید “حرکت کن، پروتئین ها! بررسی لیپیدها در ایمنی تطبیقی“

تیم کارچین هر جفت pMHC منحصر به فرد را به عنوان یک نقطه داده جداگانه در نظر گرفت. آنها مراقب بودند که جفت‌های pMHC را کپی کنند تا اطمینان حاصل کنند که در نقاط داده‌های آموزشی و آزمایشی مدلشان همپوشانی وجود ندارد، اما خاطرنشان کردند که داده‌های خود را براساس پپتیدهای جداگانه طبقه‌بندی نکرده‌اند. نیلسن گفت: “من فکر می کنم این مدل ممکن است پتانسیل داشته باشد، اما آنها باید آن را در یک مجموعه داده مناسب نشان دهند که در آن به این مشکل افزونگی پرداخته اند.”

کارچین و آلبرت به این نگرانی پاسخ دادند. محققان از طریق ایمیل گفتند: «اگرچه هیچ همپوشانی pMHC وجود ندارد، ما به میزان همپوشانی پپتیدها نگاه کردیم و دریافتیم که از 937 مورد در مجموعه داده تست نئو اپی توپ (معیار)، BigMHC 28 پپتید منفی و 2 پپتید مثبت را در آموزش خود مشاهده کرد. . استاندارد در این زمینه این است که یک نمونه منحصر به فرد را به عنوان کل مجموعه پپتید-MHC در نظر بگیریم، اما حتی بدون در نظر گرفتن MHC ها، همپوشانی پپتید در مجموعه های آموزشی و آزمایشی نئو اپی توپ BigMHC ناچیز است.

نیلسن همچنین تأکید کرد که این چالشی است که اغلب در مدل‌های پیش‌بینی یادگیری ماشین در زیست‌شناسی با آن مواجه می‌شویم. وی گفت: «بیش از نیمی از مقالات منتشر شده در این حوزه ایمونو انفورماتیک عمیق از این مشکل رنج می برند. مردم از چالش های داده ها در زیست شناسی آگاه نیستند، اگر شما از علم کامپیوتر آمده باشید، جایی که داده ها فقط داده هستند.”

علیرغم این دردسرهای فزاینده در کاربرد بیولوژیکی به سرعت در حال گسترش یادگیری ماشین، ابزارهای پیش بینی نئوآنتی ژن به مشکل مهم اکتشاف در مقیاس بزرگ حمله می کنند که در حال حاضر نمی توان به صورت تجربی به آن دست یافت. BigMHC اولین ابزار یادگیری انتقال منتشر شده برای پیش‌بینی ایمنی‌زایی یک نئوآنتی‌ژن است و دری را به روی روش‌های یادگیری ماشینی آینده باز می‌کند که ممکن است توسعه ایمونوتراپی شخصی‌شده را بهبود بخشد.

منابع

1. Wieczorek M، و همکاران. پروتئین های کلاس I و MHC کلاس II مجتمع اصلی سازگاری بافتی (MHC): شکل پذیری ساختاری در ارائه آنتی ژن. ایمونول رو به جلو. 2017; 8: 292.
2. Gfeller D و همکاران. در نظر گرفتن ایمونوپپتیدوم ها برای پیش بینی بهتر. سمین ایمونول. 2023؛ 66:101708.
3. آلبرت بی ای و همکاران شبکه‌های عصبی عمیق، نمایش اپی‌توپ کلاس I پیچیده سازگاری بافتی را پیش‌بینی می‌کنند و ایمنی‌زایی نئواپی‌توپ یادگیری را منتقل می‌کنند.. نات ماخ اینتل. 2023; 5 (8): 861-72.
4. نیش جی. نقش سوگیری عدم تعادل داده ها در پیش بینی تغییر پایداری پروتئین بر جهش. PLoS One. 2023؛ 18 (3): e0283727.

این مقاله در 15 دسامبر 2023 به روز شد تا کار نیلسن در NetMHCpan-4.1 را روشن کند.