تاثیر شگفت انگیز کروموزوم های جنسی بر بیان ژن کل بدن

محققان دیوید پیج و آدریانا سان رومن کشف کردند که کروموزوم های جنسی انسان، به ویژه جفت ژن ZFX و ZFY، طیف وسیعی از ژن ها را در بدن تنظیم می کنند. یافته‌های آن‌ها، که نقش کروموزوم‌های X و Y را بازتعریف می‌کند، نشان می‌دهد که این کروموزوم‌ها تنظیم‌کننده‌های حیاتی بیان ژن فراتر از تعیین جنسیت ساده هستند. اعتبار: SciTechDaily.com

یک مطالعه پیشگامانه نشان می دهد که کروموزوم های جنسی، به ویژه از طریق ژن های ZFX و ZFY، نقش مهمی در تنظیم بیان ژن در بدن انسان ایفا می کنند و دیدگاه های سنتی در مورد عملکرد آنها را به چالش می کشند.

کروموزوم‌های جنسی انسان از یک جفت اتوزوم سرچشمه می‌گیرند، کروموزوم‌های معمولی یا غیرجنسی که بیشتر ژنوم ما را تشکیل می‌دهند و جفت‌های یکسانی دارند. این جفت اتوزوم موروثی از هم جدا شد و به دو کروموزوم متفاوت X و Y تبدیل شد. اگرچه X و Y از یکدیگر جدا شده‌اند و عملکردهای منحصربه‌فردی – یعنی تعیین جنسیت و تحریک تفاوت‌های جنسی در مردان و زنان – به عهده گرفته‌اند. همچنین عملکردهای مشترک به ارث رسیده از جد مشترک خود را حفظ می کنند.

مطالعه انقلابی تنظیم ژن

تحقیقات جدید توسط دیوید پیج، همکار موسسه Whitehead، که همچنین استاد زیست شناسی در MIT و محقق پزشکی هاوارد هیوز است، و محقق فوق دکتری در آزمایشگاه او آدریانا سان روم، نقش مشترک کروموزوم های جنسی را به عنوان تنظیم کننده های ژنی موثر روشن می کند. این مطالعه، منتشر شده در ژنومیک سلولی در 13 دسامبر نشان می‌دهد که ژن‌های بیان شده در کروموزوم‌های X و Y بر روی سلول‌های سراسر بدن – نه فقط سیستم تولید مثل – با بالا یا پایین کردن بیان هزاران ژن موجود در کروموزوم‌های دیگر تأثیر می‌گذارند.

کاریوتایپ مجموعه کامل کروموزوم های انسانی. اعتبار: موسسه ملی تحقیقات ژنوم انسانی

ZFX و ZFY: تنظیم کننده های کلیدی ژن

علاوه بر این، محققان دریافتند که این جفت ژن مسئول حدود نیمی از این رفتار تنظیمی است ZFX و ZFYکه به ترتیب در کروموزوم های X و Y یافت می شوند، اساساً اثرات تنظیمی مشابهی با یکدیگر دارند. این نشان می دهد که ZFX و ZFY نقش خود را به‌عنوان تنظیم‌کننده‌های ژنی تأثیرگذار از جد مشترک خود به ارث برده‌اند و به‌طور مستقل آن را حتی زمانی که کروموزوم‌های مربوطه از هم جدا می‌شدند، حفظ کردند، زیرا این نقش تنظیم‌کننده برای رشد و تکامل انسان حیاتی است. ژن های تنظیم شده توسط ZFX و ZFY در همه انواع فرآیندهای بیولوژیکی مهم نقش دارند، که نشان می دهد کروموزوم های جنسی به طور قابل توجهی در عملکردهای فراتر از آنهایی که با ویژگی های جنسی مرتبط هستند، مشارکت دارند.

تأثیر کروموزوم های جنسی بر بیان ژن جهانی

پیج و سان رومن چگونگی تأثیر کروموزوم های X و Y بر بیان ژن جهانی را با ترسیم چگونگی تغییر بیان هر ژن در سلول ها بسته به تعداد کروموزوم های X یا Y اندازه گیری کردند. برای این کار، آنها از نمونه‌های بافتی از افرادی استفاده کردند که به طور طبیعی در تعداد کروموزوم‌های جنسی تفاوت دارند: افرادی که با یک تا چهار کروموزوم X و صفر تا چهار کروموزوم Y متولد شده‌اند. این تغییرات کروموزوم جنسی در جمعیت انسانی رخ می‌دهد و منجر به انواع اختلالات سلامتی می‌شود، اما – بر خلاف دیگر کروموزوم‌های تکراری – با زندگی سازگار است.

ما با بهره‌برداری از تنوع طبیعی ترکیب کروموزوم‌های جنسی در جمعیت انسانی، توانستیم به‌صورت ریاضی مدل‌سازی کنیم که چگونه تعداد کروموزوم‌های X و Y بر بیان ژن تأثیر می‌گذارد، به گونه‌ای که قبلاً هرگز انجام نشده بود.» با اتخاذ این رویکرد، ما بینش جدیدی در مورد تأثیر عظیمی که ژن های X و Y به طور گسترده در سراسر ژنوم دارند به دست آورده ایم. سن رومن می گوید.

برای این پروژه، محققان به دو نوع سلولی که برای نمونه‌برداری آسان‌تر انتخاب کردند – سلول‌های لنفوبلاستوئید، نوعی سلول ایمنی، و فیبروبلاست‌ها که از سلول‌های پوستی که به شکل‌گیری بافت‌های همبند ما کمک می‌کنند مشتق شده‌اند، نگاه کردند و چگونگی تغییر بیان ژن را اندازه‌گیری کردند. هر نوع سلول با هر X یا Y اضافی.

آنها دریافتند که هزاران ژن در پاسخ به تغییرات در تعداد کروموزوم های X و/یا Y، سطح بیان خود را تغییر می دهند. این اثرات به صورت خطی مقیاس می شوند، به این معنی که هر کروموزوم X یا Y اضافی بیان ژن را به همان میزان تغییر می دهد. کدام ژن‌ها تحت تأثیر قرار می‌گیرند و تا چه اندازه برای هر نوع سلول متفاوت هستند، این نشان می‌دهد که هر نوع سلول در بدن ممکن است واکنش منحصر به فردی به تنظیم ژن توسط ژن‌های روی کروموزوم‌های X و Y داشته باشد.

با اتخاذ این رویکرد، ما بینش جدیدی در مورد تأثیر عظیمی که ژن های X و Y به طور گسترده در سراسر ژنوم دارند به دست آورده ایم. سن رومن می گوید.

کشف شباهت ها و تفاوت های شگفت انگیز در تنظیم ژن

با این حال، برای یک ژن خاص در یک نوع سلول خاص، اثر یک X اضافی شبیه به اثر Y اضافی است. ژن های دیگر ممکن است به توضیح برخی از تفاوت های جنسی مشاهده شده در سلامت و بیماری کمک کنند. برای مثال، مردان و زنان خطرات متفاوتی برای ابتلا به بیماری‌های خاص، علائم متفاوتی در هنگام ابتلا به یک بیماری مشابه و واکنش‌های متفاوت به داروهای خاص دارند. تفاوت‌های زیادی بین سلول‌های نر و ماده وجود دارد که هنوز توضیح داده نشده است، و به نظر می‌رسد تنظیم‌کننده‌های ژن X و Y که بیان ژن را در سراسر بدن تغییر می‌دهند، نامزدهای امیدوارکننده‌ای برای کمک به این تفاوت‌ها باشند.

در عوض، پیج و سان رومن جفت ژن را محدود کردند ZFX و ZFY به عنوان مسئول حدود نیمی از تأثیر X و Y بر بیان گسترده ژن، و به نظر می رسد این جفت از نظر عملکردی معادل هستند – اگرچه ZFX گاهی اوقات اثر کمی قوی تر از ZFY. سایر ژن‌های X و Y نیز احتمالاً تنظیم‌کننده‌های ژنی گسترده‌ای هستند که نیمی دیگر از تأثیر را تشکیل می‌دهند.

این تنظیم کننده های ژنی دیگر می توانند مانند ZFX و ZFY، جفت های XY هستند که اساساً نقش های معادل ایفا می کنند. از این گذشته، تنظیم ژن عملکرد مهمی است و نقش‌های تنظیمی که X و Y از جد مشترک خود به ارث برده‌اند، ممکن است نیاز به انجام دقیقاً به همان شیوه برای زنده ماندن جنین داشته باشند، صرف نظر از اینکه X و Y در غیر این صورت چگونه رشد می‌کنند.

با این حال، محققان گمان می‌کنند که برخی از ژن‌های X و Y باید بیان ژن‌ها را به روش‌های مختلف یا به درجات مختلف تغییر دهند تا تفاوت‌های جنسی زیادی را که در سلول‌های نر و ماده مشاهده می‌شود توضیح دهند. چالش این است که از آنجایی که قوی‌ترین اثر X و Y بر بیان گسترده ژن مشترک است، کشف روش‌هایی که این دو کروموزوم بر بیان ژن متفاوت تأثیر می‌گذارند برای محققان دشوارتر خواهد بود.

سان رومن می‌گوید: «تأثیرات گسترده ژنومی که می‌تواند تفاوت‌های جنسیتی را توضیح دهد، ظریف‌تر از آن چیزی است که قبلاً پیش‌بینی کرده بودیم». “یک نکته جالب برای مطالعه آینده این است که اگرچه دیدیم که X و Y اثرات همبستگی بالایی بر بیان ژن دارند، ما اثرات بزرگتری را با X در مقابل تعداد کپی Y مشاهده کردیم و این ممکن است به تفاوت های جنسیتی کمک کند.”

بازاندیشی کروموزوم های جنسی: غیر فعال در مقابل X فعال

یکی از نکات ظریفی که تاکنون مورد بحث قرار نگرفته است این است که وقتی پیج و سان رومن به کروموزوم های جنسی فکر می کنند، دیگر آن طور که اکثر مردم به آن فکر می کنند به X فکر نمی کنند. کار آنها آنها را متقاعد کرده است که درک فعلی ما از کروموزوم های جنسی نادرست است. اگرچه کروموزوم‌های جنسی انسان به‌عنوان X و Y تعریف می‌شوند، اما در واقع دو نوع کروموزوم X وجود دارد و تنها یکی از آنها بین مردان و زنان معمولی متفاوت است. هر فرد در جهان یک کروموزوم “X فعال” دارد. این کروموزوم مانند اتوزوم به صورت جهانی وجود دارد و بنابراین وجود آن ارتباطی با جنسیت ندارد.

آنچه بین مردان و زنان معمولی تفاوت دارد کروموزوم است که با X فعال جفت می شود: مردان معمولی دارای کروموزوم Y هستند و زنان معمولی دارای کروموزوم X غیرفعال هستند که از نظر ژنتیکی با X فعال یکسان است اما دارای برخی از کروموزوم های بزرگتر است. ژن ها خاموش می شوند در افرادی که آرایش کروموزوم جنسی غیر معمول دارند، هر کروموزوم X اضافی همیشه کروموزوم X غیرفعال خواهد بود – بنابراین وقتی محققان اثر افزودن کروموزوم های X بیشتر را اندازه گیری می کنند، در واقع اثر افزودن کروموزوم های X غیر فعال بیشتر را اندازه گیری می کنند.

X و Y غیرفعال، نه X و Y، دقیقاً کروموزوم های جنسی هستند که محققان دریافتند بیان ژن گسترده را تغییر می دهند. علاوه بر این، پیج و سان رومن کشف کردند که X و Y غیرفعال بیان بسیاری از ژن‌ها را در کروموزوم X فعال تنظیم می‌کنند، درست مانند همه اتوزوم‌ها. (این کار قبلی پیج و سان رومن را گسترش می دهد که بر رابطه بین X غیرفعال و فعال تمرکز داردبه طور خلاصه، کروموزوم X فعال مانند یک اتوزوم رفتار می کند، در حالی که کروموزوم X غیرفعال و کروموزوم Y به عنوان دو روی یک سکه عمل می کنند، هم به عنوان کروموزوم جنسی و هم به عنوان تنظیم کننده ژن.

این کروموزوم‌ها در طول تاریخ به عنوان کروموزوم‌های X غیرفعال و کروموزوم Y فقیر از نظر ژن شناخته می‌شوند، و توجه کمی به جز اینکه چگونه در تمایز جنسی نقش دارند، به آن‌ها جلب شده است، بنابراین برای ما شگفت‌انگیز بود که ببینیم شبکه نفوذ آنها چقدر گسترده است. است.” پیج می گوید. «این کروموزوم ها حاوی ژن هایی مانند ZFX و ZFY که تنظیم‌کننده‌های ژنی جهانی هستند، و من فکر می‌کنم هرچه بیشتر در مورد آنها بیاموزیم، طرز تفکر ما در مورد ژنتیک کروموزوم‌های X و Y انسان را کاملاً تغییر خواهد داد.

مرجع: “کروموزوم های Y انسان و X غیرفعال به طور مشابه بیان ژن اتوزومال را تعدیل می کنند” نوشته آدریانا کی. سان رومن، هلن اسکالتسکی، الکساندر کی. گادفری، نها وی. بوکیل، لوی تیتز، ایسانی سینگ، لورا وی. بلانتون، دانیل دبلیو بلوت ، تاتیانا پینتیکوا، جولیان لانگ، ناتالیا کوتسوا، جنیفر اف. هیوز، لورا براون، سیدالی فو، اشلی بوشتا، پل کروشکا، نیکول بنکس، آمالیا دوترا، اوگنیا پاک، پاتریشیا اس. لاسوچینکوف، و دیوید اس. پیج، 13 دسامبر 20 ، ژنومیک سلولی.
DOI: 10.1016/j.xgen.2023.100462